本作是以1969年手冢治虫的漫画原作改编，叙述古日本的室町时代中叶，经历了应任、文明等动乱之後，当权的足利幕府的威信大幅的动摇，是个君不君臣不臣的时代，一名武士醍醐景光，为了出人头地，而将尚未出生的儿子献祭给48个魔神。一出生就缺少了身上48个部位的幼儿，被狠心的父亲抛入河中，後来被名为寿海的医生所救，替他制作了义眼、义肢等补足了身上所缺乏的部位，命名为百鬼丸，并抚养他长大。由於百鬼丸的特殊体质，使得他非常容易引来恶灵，将可能危害抚育他的寿海，体验到这点的百鬼丸，於是告别了寿海，出发寻找能让自己安身之处。
