《暗黑破坏神5》将取消系列传统的安全城镇，玩家改以随行车队作为休整据点。迪亚波罗将在新作中卷土重来，庇护之地已遭长期蹂躏，玩家无法再前往城镇寻找商人和其他提供帮助的角色。
新作故事发生在《暗黑破坏神4》数代之后。前作主角先后击败莉莉丝和墨菲斯托，开创了“黄金时代”，但迪亚波罗随后攻陷威斯特玛，杀死阻挡他的英雄。等到新主角登场时，他已统治庇护之地多年。《暗黑破坏神4》的“憎恨之王”更新及其他内容也让暴雪进一步了解玩家的偏好，并据此规划新作的改动。
开发者在2026年暴雪嘉年华的演示中将新主角称为“威斯特玛的继承者”，同时表示，游戏世界的环境每次登录都会变化。随行车队将充当移动安全区，其位置可能随剧情推进而改变。玩家据此猜测，程序生成机制可能不只用于地下城，也会影响地表世界。
探索途中不会有可供交易的商人，任务发布角色则会驻扎在车队。玩家需要在出发前做好准备。野外的一些人类角色也会成为敌人，其中名为“恐惧指挥官”的敌人类似小型首领，其存在会腐化周围环境。
营救角色也可能与车队的发展有关。一种推测是，游戏可能设置类似《暗黑破坏神4》要塞的区域，让玩家救出角色并将其送回车队，而非把清理后的区域变成安全城镇。营救铁匠后解锁装备制作、出售与分解，或救出药剂师后获得更多药水，都是这一推测下的可能形式。
《暗黑破坏神5》还计划提供比系列此前任何一作都更多的起始职业。商人、铁匠、珠宝匠及药剂师等服务角色将集中在车队中，玩家的补给与休整也将围绕这一据点展开。
